احداث خط تولیدی برای نانوذرات با مصارف دارویی

شرکت فنلاندی نانوفورم در حال ساخت کارخانه‌ای برای تولید نانوذرات مهندسی شده است. این نانوذرات برای استفاده در تولید دارو، طراحی و ساخته شده‌اند.

 نانوفورم (Nanoform) یکی از تولیدکنندگان نانوذرات دارویی در فنلاند است. این شرکت اعلام کرد که پیشرفت مهمی در ساخت کارخانه جدید خود داشته است. این کارخانه به مساحت ۶۰۰ مترمربع برای تولید محصولات این شرکت اختصاص خواهد داشت. این کارخانه در کالتیواتور در پارک علم زیستی ویککی فنلاند واقع است.

نانوفورم معتقد است که پیشرفت سریع آنها موجب می‌شود تا اواخر سال جاری میلادی بتوان از این کارخانه بهره‌برداری کرد. ساخت بخش اداری و تحقیق و توسعه این کارخانه در ماه ژانویه به اتمام رسیده و هر دو در حال استفاده است.

نانوفورم می‌گوید که این پروژه با سرعت در حال انجام بوده و انتظار می‌رود تا سه ماهه سوم سال جاری کامل شود و بتوان از خط تولید و اتاق تمیز آن بهره‌برداری کرد. این کارخانه در حال حاضر به دنبال دریافت مجوز از آژانس دارویی فنلاند است که انتظار می‌رود تا پایان سال، این مجوز دریافت شود.

به محض اتمام این کارخانه، شرکت نانوفورم می‌تواند ظرفیت تولید خود را دو برابر کند و نانومواد دارویی خود را برای آزمون‌های بالینی تولید کند. رشد سریع زیرساخت‌های نانوفورم می‌تواند به تجاری‌سازی فناوری دارویی آنها کمک نموده تا بیماران بسیاری در سراسر جهان از این فناوری استفاده کنند.

ادوارد هاگستروم مدیرعامل شرکت نانوفورم می‌گوید: ما بسیار خوشحالیم که پیشرفت خوبی را در ساخت این کارخانه شاهد هستیم و تاکنون این پیشرفت قابل توجه بوده است. در این کارخانه ما می‌توانیم به همکاران بیشتری اجازه دهیم تا از فناوری نانوذرات مهندسی شده ما استفاده کنند.»

منبع: ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

نتایج مثبت آزمون پیش‌بالینی روی نانوداروی ضد سرطان ریه

شرکت جنپرکس نتایج مثبتی از آزمون پیش‌بالینی روی نانوداروی ضدسرطان ریه به‌دست آورده است. این دارو حاوی ژن سرکوب کننده تومور بوده که در یک نانوذره کلسترول قرار داده شده‌است.

شرکت جنپرکس (Genprex) اعلام کرد که با همکاری مرکز آندرسن دانشگاه تگزاس موفق به انجام آزمون پیش‌بالینی روی نانوداروی جدید خود شده و نتایج مثبتی به‌دست آورده است. این دارو که انکوپرکس نام دارد می‌تواند برای درمان سرطان ریه استفاده شود.

در سال ۲۰۱۸، شرکت جنپرکس توافق‌نامه همکاری با مرکز آندرسن امضاء کرد تا با همکاری این مرکز اقدام به توسعه دارویی برای درمان سرطان کند. در این دارو از ماده‌ای موسوم به TUSC۲ که یک نوع سرکوب‌کننده تومور است، استفاده شده‌است. این ماده فعال به‌عنوان محصول پرچم‌دار شرکت جنپرکس بوده که با روش‌های خودایمنی ترکیب شده‌است.

پژوهشگران نشان دادند که TUSC۲ یک ژن سرکوب‌کننده تومور بوده که اثرات جانبی بسیار کمی داشت و نسبت به داروهای رایج سرطان ریه از اثرات جانبی کمتری برخوردار هستند.

این شرکت ژن TUSC۲ را در یک نانوذره کلسترول قرار داده و به‌عنوان ماده‌ای مهندسی شده برای هدف‌گیری سلول‌های سرطانی استفاده می‌کند. در نشست انجمن تحقیقات سرطان آمریکا، محققان مرکز آندرسن نتایج این آزمون را در قالب پوستری با عنوان Development of an improved humanized patient-derived xenograft, Hu-PDX, mouse model for evaluation of antitumor immune response in lung cancer ارائه کردند.

در این پوستر پژوهشگران نشان دادند که ترکیب ژن TUSC۲ با یک عامل دارویی دیگر اثربخشی زیادی روی درمان سرطان ریه داشته به طوری که نرخ زنده ماندن موش‌های حامل سلول‌های سرطانی را افزایش داده است. این داده نشان داد که این روش درمانی می‌تواند به شدت رشد تومور سرطانی را کاهش دهد.

جولیان فام از مسئولان شرکت جنپرکس می‌گوید: « این مدل بسیار پیچیده یک گام ما را به استفاده از سیستم ایمنی بدن در مقابل سرطان نزدیک می‌کند، کاری که روی مدل‌های حیوانی با موفقیت انجام شده‌است. این نتایج ما را قادر می‌سازد تا فرضیه‌های خود را در مورد چگونگی برهم‌کنش سیستم ایمنی بدن با یک تومور بعد از تزریق دارو به بدن ارزیابی کنیم.»

کاربرد نانوآنتی بیوتیک‌ها در شناسایی و درمان بیماری‌های عفونی

با وجود این حقیقت که ما در عصر فناوری‌های جدید و پیشرفته جهت آشکار ساختن مکانیسم‌های اساسی بیماری‌ها و طراحی داروهای جدید زندگی می‌کنیم، اما در همین عصر درمان بیماری‌های عفونی یکی از بزرگترین چالش‌ها در سرتاسر جهان می‌باشد. آنتی‌بیوتیک‌های متعددی جهت مهار رشد و از بین بردن میکروب‌ها بکار گرفته شده‌اند اما توسعه مقاومت و ظهور اثرات جانبی، استفاده از این عوامل را به‌شدت محدود کرده‌اند. با این وجود ترکیبات بیولوژیکی در مقیاس نانو دارای خصوصیات فیزیکی- شیمیایی بی‌همتایی هستند که در سال‌های اخیر کارایی چندین رده از نانوحامل‌ها و نانوذرات آنتی‌میکروبیال (NP) در درمان بیماری‌های عفونی به اثبات رسیده است. همچنین استفاده از نانوذرات به عنوان نشانگر در تشخیص‌های مولکولی به جای نشانگرهای فعلی باعث افزایش حساسیت، قابلیت انتخاب و ظرفیت چندبعدی شناسایی گردیده است. در این مقاله به بررسی تلاش‌های اخیر محققان در زمینه شناسایی و درمان بیماری‌های عفونی با استفاده از نانوذرات آنتی‌میکروبیال و نانوحامل‌های دارویی می‌پردازیم.

۱-مقدمه

بیماری‌های عفونی از طریق عوامل پاتوژنی مانند ویروس‌ها (HIV، هپاتیت C و تب دانگر)، پارازیت‌ها (مالاریا، تریپانوزم‌ها و لیشمانیا)، باکتری‌ها (توبرکلوزیس و وبا) و قارچ‌ها ایجاد می‌شوند. میکروارگانیسم‌های عفونی بعد از هجوم از سطح‌ اپیتلیالی بوسیله سیستم گردش خون در سرتاسر بدن پخش می‌شوند، سپس توسط ماکروفاژها که در ارگانیسم‌های اصلی بدن مثل کبد، طحال و مغز استخوان موجود می‌باشند، حذف می‌گردند. اما اکثر میکروارگانیسم‌ها از طریق یکی از مکانیسم‌های گریز از فاگوزوم‌، ممانعت از آمیزش لیزوزوم- فاگوزوم و پایداری در مقابل حذف اکسیداتیو و غیراکسیداتیو، در مقابل ماکروفاژها مقاومت کرده و منجر به ایجاد بیماری‌های عفونی می‌گردند. این امراض به‌دلیل قابلیت انتقال از یک شخص به شخص دیگر (مالاریا و توبرکلوزیس) و برخی اوقات از یک گونه به گونه دیگر (آنفولانزا) به عنوان بیماری‌های واگیردار نیز شناخته شده‌اند. از آنجاییکه بیماری‌های عفونی منجر به مرگ میلیون‌ها نفر در جهان و مخصوصاً در کشورهای درحال توسعه می‌شوند، تهدید شدیدی برای سلامت انسان محسوب می‌گردند.
در اوایل قرن بیستم، بیماری‌های عفونی علت اصلی مرگ و میر در سراسر جهان بودند. کاهش شیوع بیماری‌های عفونی و مرگ و میر حاصل از این بیماری‌ها در قرن اخیر به دلیل شناخت عوامل ضدمیکروبی می‌باشد. استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها با تولید تجاری پنی‌سیلین در اواخر دهه ١٩۴٠ آغاز گردید و ادعا می‌شد موفقیتی بزرگ تا دهه١٩٧٠-١٩٨٠ باشد، یعنی تا زمانی‌که آنتی‌بیوتیک‌های جدیدتر و قوی‌تر معرفی شدند. با وجود انجام پژوهش‌های وسیع و سرمایه‌گذاری‌های فراوان، همراه با توسعه داروهای ضدمیکروبی، مقاومت نیز نسبت به این عوامل گسترش پیدا کرد. به‌طوری‌که افزایش سرعت مقاومت باکتریایی، استفاده از قویترین آنتی‌بیوتیک‌ها را بی‌اثر کرده است (شکل۱). باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک‌ها مورد بررسی قرار گرفتند تا با کشف آنتی بیوتیک‌های جدیدتر و اصلاح داروهای موجود از لحاظ شیمیایی به مقاومت دارویی غلبه شود. هرچند که امروزه مقاومت نسبت به آنتی بیوتیک‌ها به سطح بحرانی رسیده است و متأسفانه هیچ تضمینی وجود ندارد که با توسعه داروهای ضدمیکروبی جدید بتوان به موقع بر گسترش پیوسته و سریع مقاومت غلبه کرد. برای مثال عفونت‌های مقاوم به دارو در بیمارستان‌ها و جامعه در حال رشد می‌باشند که تهدیدی جدی بر سلامت انسان محسوب می‌گردند. پس درمان چالش انگیز بیماری‌های عفونی نیاز به راه حل‌های بلندمدت دارد.
یکی از تلاش‌های اخیر محققان برای غلبه بر این چالش‌ها استفاده از استراتژی فناوری نانو می‌باشد. مواد در مقیاس نانو (١٠٠-١ نانومتر)، خصوصیات فیزیک‌وشیمیایی منحصر به فردی از جمله نسبت سطح به حجم بالاتر، خصوصیات الکتریکی، مغناطیسی، و نوری تغییریافته و واکنش‌پذیری بالاتر نشان می‌دهند. برای مثال در مطالعات اخیر مشخص شده است که برخی نانوذرات فلزی دارای فعالیت ضدمیکروبی ذاتی می‌باشند. این ذرات در زمینه کنترل بیماری‌های عفونی مورد استفاده قرار می‌گیرند و پاتوژن‌های میکروبی قادر به توسعه مقاومت در مقابل این ذرات نمی‌باشند. نانوذرات ضدمیکروبی (NPs) در مقایسه با آنتی‌بیوتیک‌های متداول مزیت‌های فراوانی در کاهش اثرات جانبی داروها، مقاومت و هزینه‌های درمان عرضه می‌کنند. نانوحامل‌های دارویی نیز در زمینه‌های بهبود فارماکوکنیتیک داروها و کاهش اثرات جانبی تأثیر قابل توجهی دارند. همچنین از لحاظ تئوری، نانوحامل‌ها در مقایسه با مولکول‌های آنتی‌بیوتیک در بدن طولانی‌تر نگه داشته می‌شوند که برای رسیدن به اثرات درمانی بلند مدت مفید می‌باشد. فناوری نانو، نویدبخش پیشرفت‌های گسترده‌ای در تمامی زمینه‌های ایمنی‌سازی، طراحی دارو، دارورسانی، تشخیص و کنترل بیماری‌های عفونی می‌باشد.
از آنجاییکه نتایج مطالعات نشان می‌دهد فناوری نانو می‌تواند به برخی از چالش‌های همراه با شیوه‌های تشخیص و درمان بیماری‌های عفونی، غلبه کند. لذا در این مقاله، مختصری از مطالعات انجام گرفته در زمینه تشخیص مولکولی و کنترل بیماری‌های عفونی با استفاده از فناوری نانو بیان شده‌ است.

۲-کاربرد فناوری در نانوتشخیص بیماری‌های عفونی

محققان و متخصصان بالینی به‌منظور مبارزه با انتشار بیماری‌های عفونی، نیاز به ابزار دقیق جهت شناسایی پاتوژن‌ها دارند. با وجود اهمیت تشخیص صحیح پاتوژن‌ها، شیوه‌های تشخیص بیماری‌های عفونی به مقدار کمی در طول ۵۰ سال اخیر تغییر کرده‌اند. از جمله تکنیک‌های استاندارد جهت تشخیص بیماری‌های عفونی می‌توان به میکروسکوپ، کشت بافت، الایزا و PCR اشاره کرد که این تکنیک‌ها هزینه‌ی بالا، قابلیت محدود در تمایز پاتوژن‌ها، سرعتی پایین و آستانه آشکارسازی ضعیفی دارند. در حال حاضر در زمینه تشخیص مولکولی بیماری‌ها، بر پیشرفت‌های اخیر برپایه فناوری نانو متمرکز شده است. زیرا خصوصیات الکتریکی، مغناطیسی، لومینسانسی و کاتالیتیکی بی‌همتای نانوذرات جهت تشخیص سریع، حساس و مؤثر عوامل میکروبی و غلبه بر مقاومت دارویی بسیار مفید می‌باشند.
نانوذرات در زمینه تشخیص بیماری‌های عفونی در سه زمینه مختلف جهت ساخت بیوسنسورها بکار می‌روند:

  • تست‌های جریان جانبی ایمنوکروماتوگرافی (Lateral flow immunochromatographic tests)
  • سنجش‌های تجمع نانوذرات (Nanoparticle aggregation assays)
  • کل پاتوژن نشاندار شده با نانوذرات (Nanoparticle labels of whole pathogens)

زمان ثبت نام شما به اتمام رسیده است. در صورت عدم دریافت شناسه فعال سازی جدید، بعد از چند دقیقه مجددا درخواست شناسنه فعال سازی نموده و برای ثبت نام اقدام نمایید.

۱-۲-تســت‌هـای جـریـان جـانـبی ایمنوکروماتوگرافی

این سنجش بر اساس روش الایزا می باشد و آنتی بادی‌ها در خون یا مایعات دیگر بدن شناسایی می‌شوند. در این روش نانوذرات کانژوگه با آنتی بادی، سیگنال‌هایی را برای آنالیز زیستی و شمارش باکتری‌های پاتوژنی ایجاد می‌کنند که منجر به آشکارسازی سریع، مناسب و انتخابی باکتری‌ها در مدت زمان ٢٠ دقیقه می‌شود. این روش مبتنی بر آشکارسازی و رنگ‌سنجی می‌باشد که پاتوژن‌ها با چشم غیرمسلح با استفاده از ذرات لاتکس یا نانوذرات طلا به عنوان عوامل کنتراست، شناسایی می‌شوند. همچنین آشکارسازی بستگی به گونه‌های پاتوژنی دارد.

۲-۲-سنجش‌های تجمع نانوذرات

این سنجش‌ بر اساس برهمکنش آنتی‌بادی‌های اتصال یافته به نانوذره و مولکول هدف می‌باشد که مولکول هدف به‌عنوان پلی بین چندین نانوذره عمل می‌کند و این تجمعات منجر به تغییر سیگنال نوری نانوذره می‌شوند. تغییرات در ضریب جذب خاموشی نوری با استفاده از طیف‌سنجی مرئی- ماوراء بنفش قابل ارزیابی می‌باشند. این سنجش نیز قابل مقایسه با روش الایزا می‌باشد اما نیاز به حداقل آماده‌سازی و تخلیص نمونه دارد. به‌عنوان مثال نانوذرات نقره و طلا جذب نوری قوی دارند و بدنبال تجمع، سیگنال نوری مناسبی را جهت ارزیابی ایجاد می‌کنند. همچنین با استفاده از این سنجش، نانوذرات مغناطیسی استراتژی سریع و حساسی جهت نمایان ساختن عفونت‌های میکروبی ایجاد می‌کنند. برای مثال نانوذرات اکسید آهن سوپرمغناطیس با پوشش دکستران جهت تشخیص فعالیت متابولیکی میکروب و تعیین مقدار پلی‌ساکاریدها (جهت ارزیابی حساسیت ایجاد شده در مقابل میکروب‌ها) در خون بکار می‌روند.

۳-۲-کل پاتوژن نشانـدار شده با نانوذرات

در این روش، نانوذرات فلزی با توالی نوکلئوتیدی ویژه‌ای که مکمل ژنوم هدف می‌باشد، پوشانده می‌شوند. در حضور ژنوم هدف توالی‌های مکمل جفت شده و این برهمکنش‌ها منجر به تغییر رنگ محلول یا تغییر طیف جذبی می‌شوند. این روش ویژه همچنین کاربردهایی در شناسایی پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی و سیستم‌های آشکارسازی ویروسی بر مبنای لیپوزوم‌های سوپرامولکولی دارد. به‌طوری‌که برهمکنش لیپوزوم‌های طراحی شده و ذرات ویروسی منجر به تغییر طیف‌های جذبی جهت شناسایی می‌گردد.
همچنین گروهی از محققان از نانوسیم‌های سیلیکایی جهت شناسایی ویروس آنفولانزای A استفاده کردند. در این ارزیابی، محققان آنتی‌بادی مخصوص ویروس را به نانوسیم‌ها متصل کردند و بعد از برهمکنش آنتی ژن-آنتی بادی تغییر در رسانایی نانوسیم را مورد آنالیز قرار دادند.
نانوذرات کوانتومی نیز به‌دلیل دارا بودن ضریب جذب مولی بالا، پایداری قابل توجه در مقابل نور و طیف جذبی وسیع و نشری باریک، کاندیدای مناسبی جهت تشخیص ‏مولکولی در شرایط in vivo می‌باشند. این ذرات همچنین دارای خصوصیات احیاکنندگی هستند به‌طوری‌که ذرات کوانتومی با پتانسیل‌های اکسیداسیونی مختلف جهت شناسایی همزمان چندین مولکول هدف بکار می‌روند. این نانوذرات کاربردهای گسترده‌ای در آنالیزهای هیستولوژی، پاتولوژی و سیتولوژی نمونه‌های پیچیده دارند.
بنابراین فناوری نانو، شرایط مناسبی را جهت انجام آزمایش‌های بالینی معتبر و شناسایی پاتوژن‌ها فراهم می‌آورد که این سنجش‌ها در محیط غیرشفاف مثل محیط خون کامل یا شیر به انجام می‌رسند و نیازی به هیچ گونه آماده‌سازی نمونه ندارند.

۳-نانوآنتی‌بیوتیـک‌ها: نقش فناوری نانـو در کنترل و درمان بیماری‌های عفونی

نانوموادی که بطور ذاتی دارای فعالیت ضدمیکروبی باشند یا تأثیر و ایمنی آنتی بیوتیک‌ها را بالا ببرند، نانوآنتی‌بیوتیک نامیده می‌شوند. نانوآنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با عوامل ضدمیکروبی دیگر که در بخش‌های بالینی مورد استفاده قرار می‌گیرند، اثرات جانبی شدید و مستقیمی ندارند. اگرچه بایستی مطالعات گسترده‌ای در زمینه سمیت نانوآنتی‌بیوتیک‌ها به انجام برسد.

۱-۳-نانوذرات با فعالیت ضد میکروبی ذاتی

نانوذرات با خواص ضد میکروبی طیف وسیعی از ذرات را شامل می‌شوند که می‌توان فلزات، اکسید فلزات، سوبستراهای ضد میکروبی طبیعی، نانومواد بر پایه کربن و نانوامولسیون‌های مبتنی بر سورفکتانت را نام برد. فعالیت ضدمیکروبی نانوذرات، در اصل به دلیل نسبت بالای سطح به حجم و خصوصیات فیزیکی- شیمیایی منحصر به فردشان می‌باشد. آماده‌سازی نانوذرات ضدمیکروبی در مقایسه با سنتز آنتی‌بیوتیک‌ها هزینه پایینی دارد و این ترکیبات در مدت زمان طولانی کاملاً پایدار باقی می‌مانند. بعلاوه برخی از نانوذرات می‌توانند شرایط سخت مثل استرلیزاسیون با دمای بالا را تحمل کنند که تحت این شرایط آنتی‌بیوتیک‌های متداول غیرفعال می‌شوند. نانوذرات از مسیرهای بیولوژیکی متعددی منجر به تخریب گونه‌های میکروبی می‌شوند و به‌منظور توسعه مقاومت در مقابل این ذرات بایستی موتاسیون‌های همزمان و متعددی رخ دهد که یکی از مهمترین مزایای نانوذرات ضدمیکروبی می‌باشد. مهمترین مکانیسم‌های ضدمیکروبی نانوذرات از طریق تولید فوتوکاتالیتیکی گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، تخریب غشا و دیواره سلول باکتریایی، قطع انتقال انرژی، مهار فعالیت آنزیمی و مهار سنتز DNA می‌باشند (شکل۲). در این بخش به خواص ضدمیکروبی برخی نانوذرات اشاره می شود.

شکل ۱٫ معرفی آنتی‌بیوتیک‌ها و توسعه مقاومت در مقابل این عوامل

۱-۱-۳-نانوذرات نقره

خواص ضدباکتریایی نقره از زمان‌های قدیم در معرض توجه بوده‌ است. در مطالعات مختلف به اثبات رسیده است که نانوذرات نقره در مقایسه با نانوذرات فلزات دیگر دارای بیشترین فعالیت ضدمیکروبی می‌باشند. خواص آنتی‌میکروبیال این ذرات بستگی به اندازه و شکل ذرات دارد. مکانیسم میکروب‌کشی نقره از طریق حمله به زنجیره تنفسی و تقسیم سلولی و آزادسازی یون‌های نقره می‌باشد که در نهایت منجر به مرگ سلولی میکروب می‌‌شوند. استفاده از نانوذرات نقره همراه با آنتی بیوتیک‌هایی مثل پنی‌سیلین G، آموکسی‌سیلین، اریترومایسین، و وانکومایسین منجر به اثرات ضد میکروبی سینرژیستی و افزایشی در مقابل باکتری‌های گرم منفی و گرم مثبت می‌شود. این نانوذرات در تهیه پمادهای ترمیم سوختگی، پوشش ابزار پزشکی و ماسک‌های جراحی، تولید پارچه‌های ضد بو و ضدباکتری، نانوژل‌ها و نانولوسیون‌ها بکار می‌روند.

۲-۱-۳-نانوذرات اکسیدروی

نانوذرات اکسید روی ترکیباتی غیرسمی، زیست سازگار و پایدار نسبت به شرایط پردازش هستند. گزارشات حاکی از آن است که این ذرات، سمیت انتخابی بر باکتری‌ها دارند اما حداقل اثرات جانبی را بر روی سلول‌های انسانی و حیوانی نشان داده‌اند. مکانیسم ضدباکتریایی نانوذرات اکسید روی از طریق تولید فوتوکاتالیستی هیدروژن پراکسید، آزادسازی یون‌های zn2+، تخریب پروتئین‌ها و لیپیدهای غشاء سلول‌های باکتریایی و سرانجام تراوش محتویات درون سلول به بیرون و مرگ سلول باکتریایی می‌باشد. این ذرات در صنعت دارویی به‌عنوان حامل دارویی، در بخش ترمیم دندان جهت تولید ترکیبات پرکننده با جلای بالا، و نیز در محصولات آرایشی و بهداشتی بکار برده می‌شوند. همچنین مطالعات نشان دهنده فعالیت ضدمیکروبی این ذرات در مقابل پاتوژن‌های مربوط به مواد غذایی می‌باشند. در برخی از مطالعات از پلیمر پلی وینیل الکل به‌عنوان پوشش نانوذرات نقره و اکسید روی استفاده می‌شود که این پوشش دارای خاصیت پایدارکنندگی بوده و منجر به افزایش نفوذپذیری غشایی این نانوذرات می شود.

۳-۱-۲-نانوذرات دی اکسید تیتانیوم

نانوذرات دی اکسید تیتانیوم (TiO2) به‌دلیل داشتن ویژگی‌های فوتوکاتالیستی عالی، درگستره‌ی وسیعی از صنایع کاربرد دارند. نانوذرات TiO2 بطور گسترده به‌عنوان فوتوکاتالیست جهت حذف میکروب‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرند. نتایج مطالعات نشان می دهند که خواص ضدمیکروبی این نانوذرات بستگی به اندازه و شدت و طول موج منبع نوری دارد. در مطالعات، نانوذرات TiO2 بیشترین اثر را بر ویروس و سپس دیواره و اسپور باکتریایی نشان داده‌اند. مکانیسم آنتی‌میکروبیال این ترکیبات از طریق تشکیل فوتوکاتالیستی رادیکال‌های هیدروکسیل و پراکسید می‌باشد (شکل ۳). رادیکال‌های هیدروکسیل تولید شده، اکسیدان‌های بسیار قوی با واکنش‌پذیری بالایی می‌باشند که سطح میکروب‌ها را هدف قرار می‌دهند. مرگ باکتریایی مستقل از اشعه نیز با استفاده از این ذرات گزارش شده است. همچنین مطالعات حاکی از فعالسازی این ذرات در شرایط نور مرئی می‌باشند. به طوری که افزودن فلزات دیگر مانند نقره منجر به تغییر خواص فوتوکاتالیستی و در نتیجه نزدیک شدن طول موج جذب از فرابنفش به مرئی می‌شود. همچنین با این روش، جذب نور بهتر می‌شود و حذف فوتوکاتالیستی باکتری‌ها و ویروس‌ها افزایش می‌یابد. بیشترین کاربرد نانوذرات دی اکسید تیتانیوم در بخش تصفیه آب می‌باشد زیرا این ذرات در آب پایدار و غیر سمی می‌باشند و به‌طور مؤثرتری ترکیبات شیمیایی و میکروب‌ها را غیرفعال می‌کنند. این ذرات در صنایع غذایی، آرایشی و نیز بخش ارتودنسی جهت تولید ترکیبات پرکننده، مسواک و مواد کاشت دندان بکار می‌روند.

۴-۱-۳-نانوذرات طلا

نانوذرات، نانومیله‌ها و نانوحفاظ‌هایی از جنس طلا، عفونت‌های باکتریایی را از طریق تابش پالس‌های لیزر متمرکز با طول موج مناسب از بین می‌برند. فعالیت ضد میکروبی نانوذرات طلا از طریق ایجاد برهمکنش‌های الکترواستاتیکی قوی با دولایه غشا سلول باکتریایی میانجیگری می‌شود. در مطالعات، نانوذرات طلای کانژوگه با عوامل ضد میکروبی و آنتی بادی‌ها، اثرات ضدمیکروبی انتخابی و قوی‌تری نشان داده‌اند. برای مثال اثر نانوذرات طلای کانژوگه با آنتی بادی آنتی‌پروتئین A بر سطح باکتری S. aureus به اثبات رسیده است.

۵-۱-۳-نانوذرات مس و آلومینیوم

نانوذرات اکسید آلومینیوم فقط در غلظت‌های بسیار بالا اثرات ضدمیکروبی دارند که مکانیسم اثرشان از طریق ایجاد شکاف در دیواره سلولی می‌باشد. اگرچه فعالیت ضد باکتریایی نانوذرات نقره در مقایسه با نانوذرات دیگر بیشتر است، اما این فعالیت به گونه‌های میکروبی نیز بستگی دارد. برای مثال نتایج مطالعات حاکی از آن است که نانوذرات مس در غلظت بالا در مقایسه با نانوذرات نقره، تمایل بالایی به گروه‌های آمین و کربوکسیل سطح باکتری باسیلوس سوبتیلیس دارند، پس فعالیت ضدباکتریایی بیشتری در مقابل این گونه از خود نشان داده‌اند. همچنین از مزایای دیگر نانوذرات اکسید مس می‌توان به هزینه تولید پایین در مقایسه با نانوذرات نقره، قابلیت اختلاط آسان با پلیمرها و پایداری این ترکیبات اشاره کرد.

۶-۱-۳-کیتوزان و پپتیدهای ضدمیکروبی

کیتوزان (-N استیل گلوکز آمین) و مشتقاتش در مقیاس نانو اثرات ضدمیکروبی قابل توجهی نشان داده‌اند. کیتوزان برای کنترل عفونت‌های ویروسی و قارچی در مقایسه با عفونت‌های باکتریایی مؤثرتر می‌باشد. همچنین مشخص شده است که فعالیت ضد میکروبی‌ این ذرات در مقابل باکتری‌های گرم مثبت بیشتر از باکتری‌های گرم منفی می‌باشد. اثر ضدمیکروبی کیتوزان به شدت بستگی به وزن مولکولی، نوع ارگانیسم، pH، درجه پلیمریزاسیون پلیمر و وجود لیپیدها و پروتئین‌ها بر سطح میکروب دارد. یکی از مکانیسم‌های ضدمیکروبی کیتوزان، اتصال به سطح باکتری می‌باشد که منجر به آگلوتیناسیون، افزایش نفوذپذیری دیواره میکروب و سرانجام تراوش ترکیبات داخل سلول به بیرون می‌شود. همچنین کیتوزان منجر به کیلیت فلزات با مقادیر کم می‌شود و بنابراین فعالیت آنزیم‌ها و رشد میکروب‌ها را مهار می‌کند. کیتوزان در قارچ‌ها منجر به مهار سنتز پروتئین و RNA نیز می‌گردد. اما یکی از مهمترین محدودیت‌ها جهت استفاده از کایتوزان، انحلال‌‌پذیری پایین این نانوذره می‌باشد. به‌طوری‌که مشتقات انحلال‌پذیر کیتوزان در مقایسه با کیتوزان طبیعی دارای فعالیت ضد میکروبی شدیدتری هستند.کیتوزان در مقیاس نانو، جهت تصفیه آب بکار می‌رود که مزیت‌هایی همچون هزینه پایین، فعالیت ضدباکتریایی بالا، بازدهی میکروب‌کشی بی‌نظیر و سمیت پایین بر سلول‌های پستانداران دارد.

۷-۱-۳-فولرن‌ها (C60) و مشتقات فولرن

فولرن‌ها ترکیباتی با قابلیت هدایت الکتریکی بی‌نظیر، قدرت کششی بالا، خصوصیات نوری و حرارتی بی‌همتا می‌باشند. خواص ضدمیکروبی فولرن‌ها از یافته‌های اخیر محققان می‌باشد. فولرن‌ها تقریباً نامحلول در آب می‌باشند با این وجود برخی مشتقات انحلال‌پذیر فولرن‌ها دارای اثرات ضدمیکروبی قابل توجهی هستند. فولرن‌ها می‌توانند سوسپانسیون‌های نانوذره‌ای پایداری بنام nc60 تشکیل دهند که اثرات ضدمیکروبی قوی‌تری دارد. فولرن‌های پلی‌هیدروکسیله شده [C60(OH)n] که به‌عنوان فولرول‌ها شناخته شده‌اند، فعالیت ضد میکروبی قوی‌تر و سمیت کمتری نسبت به nc60 دارند. مکانیسم ضدباکتریایی فولرن‌ها از طریق تولید فوتوکاتالیستی گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) در یوکاریوت‌ها (شکل ۳) و پراکسیداسیون لیپیدی در غشا سلولی پروکاریوت‌ها می‌باشد. همچنین اثر ضد میکروبی کربوکسی فولرن‌ها از طریق الحاق به دیواره سلولی میانجیگری می‌شود.

شکل ٢. انواع مکانیسم‌های ضدمیکروبی نانوذرات

۸-۱-۳-نانولوله‌های کربنی (CNT)

نانولوله‌های کربنی ساختارهای سیلندری از اتم‌های خالص کربن هستند و خصوصیات حرارتی، مکانیکی، الکتریکی و نوری بی‌همتایی دارند. با وجود اثرات ضدمیکروبی نانولوله‌های کربنی، عدم حلالیت در محلول‌های آبی،‌ کاربرد این ذرات را به‌عنوان عوامل آنتی‌میکروبیال تضعیف کرده است. مطالعات اخیر نشانگر بهبود انتشار نانولوله‌ها با استفاده از سورفکتانت‌ها یا پلیمرها به‌عنوان عوامل پایدارکننده می‌باشند(مثل سدیم دودسیل بنزن سولفات و تریتون-X). در میان ترکیبات مختلف بر پایه کربن، نانولوله‌های کربنی تک لایه (SWCNT) دارای بیشترین اثر ضدمیکروبی از طریق مکانیسم‌های استرس اکسیداتیو و اکسیداسیون غشا می‌باشند. توانایی افزایش پایداری و سهولت عامل‌دار کردن، نانولوله‌ها را به عنوان ترکیبات ضد میکروبی مفیدی معرفی ساخته‌اند. نانولوله‌های کربنی جهت تصفیه آب و تهیه فیلتر بکار می‌روند. برخلاف فیلترهای متداول، فیلترها از جنس نانولوله‌ بطور تکرارپذیر پاک می‌شوند و قابلیت فیلتری را دوباره بدست می‌آورند.

۹-۱-۳-نانوذرات با قابلیت آزادسازی نیتریک اکسید

رادیکال‌های آزاد اکسید نیتریک (NO)، تنظیم کننده های مولکولی در پاسخ‌های ایمنی به عفونت هستند. همچنین برخی مطالعات نشانگر اثرات آنتی‌باکتریال NO و مشتقاتش می‌باشند. NO همراه با عوامل ضدمیکروبی دیگر دارای فعالیت ضدمیکروبی قابل توجهی می‌باشد در حالی که خواص آنتی‌میکروبیال دهنده‌های NO بطور مستقل به اثبات نرسیده است. مطالعات اخیر حاکی از آن است که باکتری‌ها، حساس به NO گازی و دهنده‌های NO مولکولی کوچک می‌باشند. اما یکی از مهمترین محدودیت‌ها جهت استعمال NO به‌عنوان عامل آنتی‌میکروبیال، فقدان حامل مناسب جهت ذخیره و رسانش NO می‌باشد. اخیراً آزادسازی NO در شرایطی با دما و pH فیزیولوژیکی با استفاده از نانوحامل‌های مختلف مورد بررسی قرار گرفته است. نتایج این مطالعات حاکی از ان است که نانوذرات سیلیکا با قابلیت آزادسازی NO، اثرات ضدمیکروبی بالاتری دارند و همچنین مشخص شده است که این نانوذرات برای سلول‌های پستانداران سمیتی ایجاد نمی‌کنند. خصوصیات فیزیکی- شیمیایی این نانوذرات مثل آبدوستی/آبگریزی، بار سطحی و اندازه ذرات به آسانی قابل تنظیم می‌باشند. این نانوذرات می‌توانند جهت درمان زخم‌های آلوده بکار ‌روند.

۱۰-۱-۳-نانوامولسیون‌ها بر مبنای سورفکتانت

نانوامولسیون‌ها مخلوط دو فاز امتزاج ناپذیر و معلق در مقیاس نانو می‌باشند. امولسیون‌ها بسته به فاز پخش شده به دو دسته روغن در آب [W/O] و آب در روغن [W/O] که توسط نسبت‌های آب به روغن مشخص می‌شود، تقسیم می‌شوند. در سال‌های اخیر مشخص شده که برخی نانو و میکرو امولسیون‌های روغن در آب که از لحاظ ترمودینامیکی پایدار و شفاف می‌باشند، دارای خواص ضدمیکروبی می‌باشند. خصوصیات ضدباکتریایی نانوامولسیون‌ها بر مبنای روغن سویا و میکروامولسیون‌های پایدار با ترکیبات تووین ۸۰، پنتانول، و اتیل اولئات به اثبات رسیده است. مکانیسم عمل امولیسون‌ها از طریق ایجاد اختلال در غشای ویروس‌ها و باکتری‌ها و منقطع کردن پوشش اسپوری باسیلوس‌ها می‌باشد.

۲-۳-نانـوحامـل‌ها جهـت رسـانش موثـر داروهای آنتی‌میکروبیال

با وجود پیشرفت‌های گسترده در زمینه توسعه داروهای ضدمیکروبی و اثربخشی مسلم این داروها، درمان اکثر بیماری‌های عفونی با مشکل روبروست و و نیاز به رسانش هدفمند و کنترل شده بمنظور دستیابی به اثرات درمانی بیشینه و مؤثر می‌باشد. از جمله مشکلات استعمال داروهای آنتی‌میکروبیال به روش سنتی می‌توان به مصرف مقادیر فراوانی از دارو، برهمکنش‌های نامناسب این عوامل در طول انتقال، انتقال بسیار پایین عوامل ضدمیکروبی از غشا سلولی و ظهور مقاومت در مقابل این داروها اشاره کرد. در طول چند دهه گذشته، کاربرد فناوری نانو در بسیاری از زمینه‌های بالینی مخصوصاً دارورسانی مورد بررسی قرار گرفته است. نانوحامل‌ها با خصوصیات فیزیکوشیمیایی منحصر به فردشان، ابزار امیدبخشی جهت غلبه بر محدودیت‌های ذکر شده می‌باشند. از جمله مزایای رسانش عوامل آنتی‌میکروبیال با استفاده از نانوحامل‌ها می‌توان به بهبود انحلال‌پذیری داروهای آبگریز، افزایش نیمه عمر دارو، مدت زمان گردش سیستمی طولانی، آزادسازی آرام و کنترلی دارو، کاهش دوز مصرفی داروها و رسانش هدفمند ترکیبات دارویی به بافت‌ها و سلول‌های هدف اشاره کرد. بعلاوه با استفاده از نانوحامل‌‌ها، اثرات جانبی دارو به حداقل می‌رسد و از طریق رسانش انواع متنوعی از داروها به صورت ترکیبی در یک نانوحامل می‌توان به مقاومت غلبه کرد. در نتیجه، انواع متنوعی از سیستم‌های نانودارورسانی جهت درمان بیماری‌های عفونی مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند.

۱-۲-۳-لیپوزوم‌ها

لیپوزوم‌ها وزیکول‌هایی در مقیاس میکرو و نانو می‌باشند و از دو لایه فسفولیپیدی با هسته آبدوست تشکیل می‌شوند. از آن‌جایی‌که ساختار دولایه لیپیدی لیپوزوم‌ها شبیه غشا سلولی می‌باشد و به آسانی به میکروب‌های عفونی الحاق می‌شوند (فیوز)، پس لیپوزوم‌ها پرکاربردترین حامل‌های داروهای ضدمیکروبی می‌باشند. بعلاوه هر دو دسته داروهای آبدوست و آبگریز می‌توانند بدون تغییرات شیمیایی به ترتیب در هسته مایع و دولایه فسفولیپیدی لیپوزوم‌ها کپسوله و نگه داشته شوند. از جمله پارامترهای مهم جهت استفاده از لیپوزوم‌ها به عنوان حامل‌های داروهای ضد میکروبی می‌توان به خصوصیات فیزیکوشیمیایی لیپیدها و داروها، اندازه و پلی دیسپرسیتی ذره، بار سطحی (پتانسیل زتا)، پایداری در هنگام ذخیره سازی و امکان تولید در میزان فراوان‌تر اشاره کرد.
هر چند که یکی از مهمترین محدودیت‌ها جهت استفاده از این نانوذرات در داخل بدن، کلیرانس سریع‌شان توسط سیستم فاگوسیت تک هسته‌ای (MPS) می‌باشد. برای غلبه بر این محدودیت، استراتژی‌های مختلفی مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند. برای نمونه، اتصال گلیکولیپیدهای ویژه (مثل مونوسیالوگانگلیوزید و فسفاتیدیل اینوزیتول) و پلی اتیلن گلیکول (PEG) بر سطح لیپوزوم‌ها منجر به کاهش جذب توسط MPS در کبد و طحال می‌گردد. همچنین با استفاده از لیپوزوم‌های نشاندار با پلی اتیلن گلیکول، تصویربرداری از مراکز التهابی و عفونی گزارش شده است.
از جمله آنتی‌بیوتیک‌هایی که در حامل‌های لیپوزومی کپسوله شده‌اند می‌توان به پلی میکسین B، اسیدلوریک (درمان آکنه)، آمپی‌سیلین، استرپتومایسین، جنتامایسین، وانکومایسین و بنزیل پنی‌سیلین اشاره کرد که فرمولاسیون‌هایی مؤثر، سالم و طبیعی جهت درمان بیماری‌های عفونی می‌باشند. مصرف معمول این آنتی بیوتیک‌ها بدلیل اثرات جانبی شدید با محدودیت روبروست در حالی‌که لیپوزوم‌ها منجر به کاهش چشمگیر اثرات جانبی و بهبود اثرات آنتی‌میکروبیال این داروها می‌شوند.

۲-۲-۳-نانوذرات لیپیدی جامد (SLNP)

نانوذرات لیپیدی جامد، حاوی مزیت‌های نانوذرات لیپیدی جامد قدیمی و لیپوزوم‌ها و فاقد برخی از معایب این نانوذرات می‌باشند. دسترسی بیولوژیکی و رسانش هدفمند داروهای آنتی‌میکروبیال به شکل کپسوله در نانوذرات لیپیدی جامد از مسیرهای مختلف دارورسانی مثل مسیرهای تزریقی، موضعی، دهانی، چشمی، و ریوی مورد بررسی قرار گرفته است. زمانی که این نانوذرات از مسیر پوستی مورد استفاده قرار می‌گیرند، به سطح پوست اتصال می‌یابند و فیلم هیدروفیلی متراکم و انسدادی تشکیل می‌دهندکه منجر به زمان ماندگاری طولانی دارو بر روی لایه شاخی می‌شود. بعلاوه نتایج مطالعات حاکی از آن است که استعمال پوستی داروهای ضدقارچی به شکل کپسوله در این نانوذرات، منجر به افزایش انتشار ترانس درمال داروها می‌گردد. همچنین این نانوذرات در فرمولاسیون‌های مختلف به شکل خوراکی و تزریقی به مصرف می‌رسند. برای نمونه جذب روده ای آنتی‌بیوتیک توبرامایسین به دلیل وجود P- گلیکوپروتئین‌ها(P-گلیکوپروتئین‌ها: پمپ‌های انتشار به خارج وابسته به ATP روی حاشیه برسی روده کوچک هستند که منجر به انتقال فعال توبرامایسین به بیرون از سلول و کاهش جذب روده‌ای این دارو می‌شوند.) پایین می‌باشد در صورتی که بر اساس گزارشی با استعمال تزریقی این دارو به شکل کپسوله در نانوذرات لیپیدی جامد، جذب روده‌ای دارو افزایش می‌یابد، غلظت‌های بالایی از دارو در شش‌ها تجمع می‌یابند و به طور محسوسی قابلیت عبور از سد مغزی- خونی بهبود می‌یابد. در بررسی دیگری گزارش شده است که در مایع چشمی، دسترسی بیولوژیکی توبرامایسین به شکل کپسوله در SLNP نسبت به قطرات چشمی استاندارد بطور قابل توجهی بالاتر است. نانوذرات لیپیدی جامد همچنین از طریق رسانش موضعی، حامل‌های مناسبی جهت آزادسازی کنترلی سیپروفلاکساسین در عفونت‌های عدسی چشم و پوست می‌باشند.

شکل۳٫ مکانیسم‌های تولید گونه‌های فعال اکسیژن توسط نانوذرات تیتانیوم (A) و فولرن‌ها (B)

اما یکی از مشکلات جهت استعمال حامل‌های دارویی کلوئیدی به شکل تزریقی، جذبشان توسط سیستم MPS می‌باشد. بنابراین به‌منظور دارورسانی هدفمند و تجمع دارویی بهتر، مسیر استنشاقی(ریوی) مورد بررسی قرار گرفته است. برخلاف لیپوزوم‌ها و نانوذرات پلیمری، نانوذرات لیپیدی جامد قابل استنشاق پایدار می‌باشند و ظرفیت بارگذاری دارویی بالا و اثرات جانبی کمتری دارند. بر ای نمونه، داروهای ایزونیازید، ریفامپسین و پیرازینامید به شکل کپسوله در SLNP و بصورت استنشاقی در خوک مورد بررسی قرار گرفتند و بعداز ۷ روز هیچ باسیل توبرکلی در شش‌ها و طهال مشاهده نگردید. این نتایج ارزشمند، پیشنهادی جهت درمان توبرکلوزیس با استفاده از نانوذرات لیپیدی قابل استنشاق می‌باشند.

۳-۲-۳-نانوذرات پلیمری

پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر بطور گسترده در بخش‌های بالینی جهت آزادسازی کنترلی دارو مورد استفاده قرار می‌گیرند. رسانش داروهای ضدمیکروبی با استفاده از نانوذرات پلیمری دارای چندین مزیت بی‌همتا می‌باشد:

  • نانوذرات پلیمری از لحاظ ساختاری در شرایط مختلف آماده سازی و نیز مایعات بیولوژیکی، پایدار می‌باشند.
  • خصوصیات ذره ( اندازه، پتانسیل زتا و پروفایل‌ آزادسازی دارو) دقیقاً توسط تنظیم طول پلیمرهای مختلف، سورفکتانت‌ها، و حلال‌های ارگانیک جهت آماده سازی نانوذرات، قابل تنظیم می‌باشند.

سطح نانوذرات پلیمری حاوی گروه‌های عاملی می‌باشند که از لحاظ شیمیایی با لیگاندهای هدفمند اصلاح می‌شوند. برای نمونه نانوذرات نشاسته‌ای کانژوگه با لکتین بطور انتخابی به رسپتورهای کربوهیدرات سطح میکروب‌ها (مثل هلیکوباکتر پلوری) متصل می‌شوند و عوامل ضد میکروبی را به صورت هدفمند در این باکتری‌ها آزاد می‌کنند.
پلیمرهای خطی (مثل پلی‌الکیل اکریلات و پلی‌متیل متاکریلات) و کوپلیمرهای بلاک دوگانه‌دوست، پلیمرهای اصلی جهت رسانش داروهای ضدمیکروبی می‌باشند. پلیمرهای خطی جهت سنتز نانوذرات بکار می‌روند. نانوذرات پلیمری حامل دارو به دو صورت نانوکپسول‌ها و نانواسفرها وجود دارند. نانوکپسول‌ها سیستم‌های وزیکولی هستند که دارو در حفره‌ای محصور شده و با یک غشا پلیمری احاطه می‌شود. در حالی که در نانواسفرها، داروها بطور یکنواخت در ماتریکس‌های پلیمری توزیع می‌شوند. کوپلیمرهای بلاک دوگانه دوست به صورت خودبخودی نانوذرات میسلی را تشکیل می‌دهند که حاوی فضای داخلی هیدروفوب (جهت کپسوله‌کردن دارو) و لایه پوشاننده هیدروفیل (جهت حفاظت فضای داخلی از اپسینیزه شدن و تخریب) می‌باشند. مجموعه‌ای از پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر نظیر پلی‌لاکتیک اسید (PLA)، پلی‌گلیکولیک اسید (PGA)، پلی‌لاکتیدکوگلیکولید (PLGA)، پلی‌کاپرولاکتون (PCL) و پلی‌سیانواکریلات (PCA) به‌عنوان بخش‌های هیدروفوبی میسل‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرند. درحالی‌که پلی‌اتیلن گلیکول (PEG) اغلب به‌عنوان بخش هیدروفیلی میسل‌ها بکار می‌رود. جهت رسانش هدفمند، لیگاندهای هدفمند (مثل اپتامر) بر بخش انتهایی PEG کانژوگه می‌شوند.
نانوذرات پلیمری در زمینه رسانش عوامل ضدمیکروبی مختلفی مورد بررسی قرار گرفته‌اند و گزارشات نشانگر قابلیت بسیار بالای این ذرات جهت درمان بیماری‌های عفونی می‌باشند. برای نمونه، آمپی سیلین به شکل کپسوله در نانوذرات پلی‌ایزوهگزیل سیانو اکریلات (PIHCA)، دارای کارایی بسیار بالایی جهت درمان عفونت‌های سالمونلا تیفوموریوم (Salmonella typhimurium) و مونوسیتوژنی (L. monocytogenes) در موش می‌باشد. نتایج مطالعات اوتوگرافی اولتراسونیک، تأییدی بر عبور نانوذرات از غشا سلول انسانی و اثر بر دیواره سلولی پارازیت‌های باکتریایی درون سلولی می‌باشند. همچنین آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام N– تیوله که بطور کووالانسی بر روی شبکه پلیمری نانوذرات پلی آکریله کانژوگه شده بودند، خواص ضد باکتریایی بسیار قویتری نسبت به داروی آزاد نشان دادند. مطالعه‌ی دیگری نیز بیانگر فعالیت ضدمیکروبی بسیار قوی آنتی‌بیوتیک جنتامایسین به شکل کپسوله در نانوذرات PLA/PLGA در مقابل عفونت بروسلای(Brucella) درون سلولی می‌باشد.

۴-۲-۳-دندریمرها

دندریمرها، پلیمرهایی پرشاخه با ساختار نانویی دقیق می‌باشند که انشعابات به صورت لایه‌ای اطراف هسته مرکزی سنتز می‌شوند. وجود چنین ساختاری منجر به کنترل دقیق اندازه، امکان کانژوگاسیون دارو و قابلیت اصلاح سطح ذره می‌گردد. طبیعت پرانشعاب دندریمرها، نسبت سطحی قابل توجهی را جهت برهمکنش با میکروارگانیسم‌ها فراهم می‌آورد. همچنین وجود گروه‌های عملکردی بر سطح دندریمرها منجر به اتصال اختصاصی این نانوحامل‌ها با انواع گسترده‌ای از رسپتورهای باکتریایی و ویروسی می‌گردد. داروهای هیدروفوبی و هیدروفیلی به‌ترتیب می‌توانند در درون هسته مرکزی و سطح چند ظرفیتی دندریمرها لود، کانژوگه یا جذب شوند. بعلاوه دندریمرهای عملکردی با آمونیوم که بعنوان ترکیبات آنتی‌میکروبیال‌ شناخته می‌شوند، دارای فعالیت ضد میکروبی بیشتری در مقایسه با آنتی‌بیوتیک‌های آزاد می‌باشند. مکانیسم‌های آنتی‌میکروبیال دندریمرها تخریب مستقیم غشا سلولی میکروارگانیسم‌ها و انفصال برهمکنش‌های میکروارگانیسم‌ها با سلول میزبان می‌باشند.
در مطالعات گسترده‌ای، پلی آمیدوآمین‌ها (PAMAM) به‌عنوان حامل مورد بررسی قرار گرفته‌‌اند. اما عامل محدودکننده، طبیعت منتهی به آمین این حامل‌ها می‌باشد که منجر به ایجاد سمیت شدیدی می‌گردد. برای غلبه بر این محدودیت، PAMAM را با گروه‌های هیدروکسیل یا کربوکسیل اصلاح می‌کنند که حامل‌های اصلاح شده زیست‌سازگارتر بوده و به آسانی با عوامل آنتی‌میکروبیال کانژوگه می‌شوند.
براساس گزارشی، فعالیت آنتی‌میکروبیال سولفامتوکسازول به شکل کپسوله در دندریمرهای PAMAM در مقایسه با داروی آزاد بطور قابل توجهی افزایش یافت. همچنین در مطالعه‌ی دیگری، انحلال داروی ضد مالاریا به شکل کپسوله در دندریمرهای بر مبنای لیزین و PEG افزایش قابل توجهی نشان داد. پس داروهای ضد میکروبی فراوانی به‌منظور انحلال پذیری بهتر و تأثیر درمانی بیشتر در نانوذرات دندریمری لود شده‌اند.

۴-نتیجه‌گیری

تأثیر آنتی‌بیوتیک‌ها در درمان بیماران عفونی غیر قابل اغماض می‌باشد اما توسعه مقاومت در مقابل این عوامل تهدیدی جدی جهت درمان بیماری‌های عفونی می‌باشد. همچنین مصرف اکثر داروهای ضدمیکروبی به‌دلیل انحلال‌پذیری پایین، ایجاد سمیت بر بافت‌های سالم، تخریب و کلیرانس سریع‌شان در جریان خون با محدودیت شدیدی روبروست.
اما نانوآنتی‌بیوتیک‌ها به‌دلیل نسبت سطح به حجم بالاتر و خصوصیات فیزیکی-شیمیایی بی همتایشان، عوامل آنتی میکروبیال امیدبخشی جهت غلبه بر این محدودیت‌ها می‌باشند. برخی نانوذرات بطور ذاتی دارای خواص آنتی‌میکروبیال می‌باشند و به‌عنوان عوامل ضدمیکروبی قوی در درمان زخم‌های عفونی، پوشش ابزار جراحی، نانوژل‌ها، و نانولوسیون‌ها بکار می‌روند. همچنین نتایج مطالعات حاکی از آن است که نانوحامل‌ها بیشترین تأثیر را در کاهش مقاومت دارند. نانوحامل‌ها، موجب تسهیل رسانش عوامل ضدمیکروبی به مکان‌های عفونی می‌شوند، همچنین داروهای آنتی‌میکروبیال را از تخریب در میکروب هدف محافظت می‌کنند (تخریب توسط بتا لاکتامازها) و از همه مهمتر امکان استفاده از چندین آنتی بیوتیک به صورت ترکیبی در نانوحامل فراهم می‌آید. اما اکثر این سیستم‌های دارورسانی در مرحله پری‌کلنیکال هستند و فقط چند مورد به مرحله کلنیکال رسیده‌اند.
درمان بیماری‌های عفونی با استفاده از نانوذرات در مقایسه با درمان بیماری‌های قلبی-عروقی و سرطان در مرحله ابتدایی‌تری می‌باشد. در حال حاضر اطلاعات بسیار اندکی در زمینه کاربرد و سمیت نانوآنتی‌بیوتیک‌ها وجود دارد. پس جهت درمان مؤثر و هدفمند بیماری‌های عفونی با استفاده از نانوآنتی بیوتیک‌ها نیاز به مطالعات گسترده‌تر و دانش و ابزار میان رشته‌ای از جمله میکروبیولوژی، ایمنولوژی، ترکیبات بیولوژیکی، پلیمرها، پاتولوژی، سمیت شناسی، فارماکولوژی و فناوری نانو می‌باشد.

منبع: http://edu.nano.ir

نانومواد زیستی و خاصیت دارویی آن‌ها

مفهوم نانولوله‌های DNA در اوایل سال ۱۹۸۰ توسط نادرین سیمن (Nadrian Seeman) بکار گرفته‌شد که تا به حال پیشرفت‌های شگرف در علوم و فناوری نانو بر جای گذاشته‌ است. از ویژگی اصلی نانولوله‌های DNA، خودآرایی و تشخیص مولکولی را می‌توان برشمرد. نانولوله‌های یک بعدی که به صورت مصنوعی ساخته می‌شوند، کاربردهای وسیعی از جمله تولید تجهیزات نانوالکترونیکی تا مطالعات زیستی دارند. نانولوله‌های دوبعدی و سه‌بعدی نیز ساخته شده‌اند. از نانوذرات نوکلئیک اسید، جهت ژن درمانی- سرطان- استفاده می‌کنند. نانولوله‌های پپتیدی نیز کاربرد وسیعی دارند که می‌توان از آن‌ها به عنوان آنتی‌بیوتیک، حامل دارو در ساخت استخوان مصنوعی و غیره استفاده کرد که در این مقاله به معرفی و کاربردهای وسیع آن‌ها می‌پردازیم.

۱-مقدمه

نانو یک علم خاص نیست بلکه تلاقی علوم – فیزیک، شیمی و بیولوژی-، مهندسی – مواد، الکترونیک و مکانیک- و پزشکی – دارو- و غیره است. علوم و فناوری نانو علم بین رشته‌‌ای است. تحقیق و توسعه نانو نیاز به ارتباط و همکاری رشته‌های مختلف دارد. از پیشرفت‌های شگرف در علوم و فناوری نانو می‌توان کشف C60، نانولوله‌های کربنی، نانولوله‌های DNA، نانولوله‌های پپتیدی و همچنین نانومواد بر پایه پروتئین‌ها و پپتید‌ها را برشمرد. C60 در سال ۱۹۸۵ توسط ریچارد اسمالی و روبرت کورل (Robert Curl & Richard Smalley) و سر هری کروتو (Sir Harry Kroto) کشف شد و از خواص نانودارویی آن‌ها می‌توان از قرار دادن داروها در قفس باکی‌بال نام برد. همچنین سومیو ایجیما (Somio Iijima) در سال ۱۹۹۱ شکل جدیدی از کربن با نام نانولوله‌های کربنی را در ژاپن کشف کرد. مفهوم نانولوله‌های از جنس DNA در اوایل سال ۱۹۸۰ توسط نادرین سیمن پایه‌گذاری شد. او در سال ۱۹۹۸ با همکاری اریک وین فری (Erik Winfree) موفق به ساخت نانولوله‌های دو بعدی از جنس DNA شد. سپس گزارش نانولوله‌های سه‌بعدی از جنس DNA نیز در سال ۲۰۰۹ توسط ایشان به چاپ رسید. شرط به کارگیری دارویی نانولوله‌های تهیه‌شده، وجود پایداری، نفوذپذیری و فاکتورهای تحویل‌دهنده دارویی در آن‌ها است.
در این مقاله به بحث در موارد زیر خواهیم پرداخت:

  1. نانولوله‌های DNA خودآرا، که در این مجموعه نانوذرات نوکلئیک اسید و لیپوپلکس‌ها را مورد مطالعه قرار می‌دهیم؛ و
  2. نانومواد بر پایه پروتئین و پپتید که در این مجموعه نانومواد بر پایه پروتئین‌های گیاهی و نانولوله‌های پپتیدی حاصل از خودآرایی پپتیدها را مورد مطالعه قرار می‌دهیم.

۲-نانولوله‌های DNA خودآرا

DNA علاوه بر آنکه مولکول اصلی ذخیره‌کننده اطلاعات ژنتیکی است، می‌تواند مولکول مفیدی نیز در زمینه فناوری نانو باشد. از DNA می‌توان به عنوان واحد ساختاری ترکیبات نانو استفاده کرد و از ویژگی اصلی آن می‌توان خودآرایی به صورت هیبرید شدن توالی نوکلئیک اسیدها و تشخیص مولکولی به صورت نشانگر را نام برد.
مولکول‌های DNA تک‌رشته یا دورشته هستند که هر رشته DNA از واحدهای فسفات-داکسیریبوز به علاوه یکی از چهار باز آدنین -A-، گوانین- G-، سیتوزین- C- یا تیمین- T- تشکیل می‌شود. هر رشته می‌تواند با تبعیت از قانون جفت شدن باز واتسون-کریک (Watson–Crick base-pairing) به ساختار مارپیچ دوگانه هیبرید شود.
جفت شدن G-C پایدارتر از جفت شدن A-T است زیرا سه پیوند هیدروژنی بین بازهای G و C برقرار می‌شود، درحالی که بین A و T تنها دو پیوند برقرار است. لذا این قانون عامل مهمی در خودسازماندهی DNA است (شکل ۱). از ویژگی نانولوله‌های DNA می‌توان به نسبت طول به عرض زیاد، مجرای باریک داخلی و دیواره سلولی از جنس DNA نام برد. نانولوله‌های DNA یک بعدی، از پیچیده‌ شدن صفحات DNA تشکیل می‌شوند. این نوع نانولولوله‌های DNA می‌توانند چند نوع باشند: ۱٫ نانولوله‌های حاوی دو نوع مارپیچ اصلی DNA که DX نامیده می‌شوند. ۲٫ نانولوله‌های حاوی سه نوع مارپیچ اصلی DNA که با علامت اختصاری TX مشخص می‌شوند و ۳٫ نانولوله‌های پیچیده‌تر که دارای چهار اتصال چهار بازویی هستند و ۴×۴ نامیده می‌شوند (شکل ۲).

شکل ۱٫ قانون جفت‌شدن باز واتسون-کریک عامل مهم در خودآرایی (Watson–Crick base-pairing) [DNA]

شکل ۲٫ انواع نانولوله‌های یک‌بعدی DNA [10]

طول این نانولوله‌ها به وسیله طیف‌سنج فلورسانس مورد آزمایش قرار گرفته‌است. البته نانولوله‌های دوبعدی هم وجود دارند که از خودآرایی حلقه‌های مسطح و یک‌بعدی DNA حاصل می‌شوند (شکل ۳).

شکل ۳٫ انواع نانولوله‌های DNA [10]

بنابراین هر کدام از نانولوله‌های یک‌بعدی Dx- DNA، TX، ۴×۴ و غیره- خود می‌توانند به نانولوله‌های دوبعدی DNA، نوآرایی کنند که در این بحث نمی‌گنجد.
نانولوله‌های یک‌بعدی که به صورت مصنوعی ساخته می‌شوند، کاربردهای وسیعی از جمله تولید تجهیزات نانوالکترونیکی تا مطالعات بیولوژیکی دارند. در دهه‌های گذشته انتقال الکترونیکی DNA به زمینه تحقیقاتی هیجان‌انگیزی مبدل شده‌ است. DNA، به دلیل اندازه، ساختار سازمان‌دهی‌شده و توانایی آن در تشخیص مولکولی و جفت‌شدن بازهای خاص خود جهت خودآرایی نانوسیم‌ها به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. نانولوله‌های DNA را به عنوان قالب در نانوسیم‌های فلزی همانند نقره، طلا، پالادیم، پلاتین و مس به کار می‌برند. نانوسیم‌ها به کمک میکروسکوپ الکترونیکی بررسی شدند. ارتفاع این نانو سیم‌ها ۲±۳۵ نانومتر و پهنای آن‌ها ۲±۴۳ نانومتر است. مقاومت نانوسیم نقره‌‌ای که پوشش نانولوله‌ای از جنس نانولوله DNA 4×۴ دارد، حدود Ω ۲۰۰ اندازه‌گیری شده‌ است. سیم‌های دارای پوشش نانولوله از جنس DNA در سلول‌های موجود زنده نیز جهت تولید ساختارهای سلولی پشتیبان در سلول‌های حرکتی مثلاً ساخت ماهیچه و استخوان مصنوعی به کار می‌رود. در ادامه راجع به نانوذرات نوکلئیک اسید و کاربرد آن‌ها در ژن‌درمانی و همچنین ساختار لیپوپلکس‌ها بحث می‌کنیم.
DNA (´۲-دِاکسی ریبونوکلئیک اسید) از چهار نوع ´۲-دِاکسی ریبونوکلئوتید که از طریق ´۳-´۵-فسفودی استر به یکدیگر متصل شده‌اند، تشکیل شده‌ است که توالی این نوکلئوتیدها مسئول انتقال اطلاعات ژنتیکی است. امروزه نوکلئیک اسیدها به آسانی به وسیله آنزیم‌های خاص و با توالی قابل تنظیم به دست بشر ساخته می‌شوند که جهت ژن درمانی کاربرد بسیاری دارند. ژن‌درمانی عبارت است از کنترل قطعه DNA خارجی در میزبان و سپس تحویل به هسته سلول اندام مورد نظر و به کارگیری DNA جدید، جهت تولید پروتئین‌های درمانی.
ویروس‌ها دسته‌ای از ابر مولکول‌های طبیعی هستند که خاصیت ژن درمانی دارند. آن‌ها چندین ویژگی مفید جهت تهیه نانومواد دارند:

  1. اندازه ویروس‌ها که از چند ده تا ۱۰۰ نانومتر هستند؛
  2. ویروس‌ها برخلاف نانومواد مصنوعی ساخته شده، ابعاد و ساختار دقیقی دارند؛
  3. اطلاعات ژنتیکی و توالی نوکلئیک اسید آن‌ها شناسایی شده است؛
  4. تولید و تکثیر توده‌ای ویروس‌ها جهت کاربردهای مهندسی ممکن است.

به کارگیری اغلب ویروس‌ها جهت تهیه نانوبیومواد به دلیل شباهت‌های خودآرایی نانولوله‌های از جنس پپتیدی و DNA به ویروس‌ها امکان‌پذیر است. به عنوان مثال CPMV یک ویروس گیاهی است که بدین منظور به کار گرفته شده است. انواع مختلف ویروس در درمان‌های بالینی به کار گرفته شده است و لذا ویروس‌ها حائز اهمیت هستند. اما آفات حاصل از ویروس‌ها موجب محدودیت در کاربردهای بالینی آن‌ها شده است. بدین منظور از DNA جهت تشکیل نانوذراتی شبیه به ویروس استفاده می‌کنند. نحوه تهیه این نانومواد نوکلئیک اسید از ویروس TMV در شکل (۴) نشان داده شده است.

شکل ۴٫ جایگزینی DNA به جای ویروس‌ها [۱۹]

ویژگی‌هایی نظیر حداقل سایز، حفاظت DNA و غیره در حامل‌های تزریقی نوکلئیک اسیدی در نظر گرفته‌ می‌شود. ژن درمانی و درمان‌های بالینی پیشرفته، به وسیله تحویل‌دهنده‌هایی از جنس DNA بسیار مفید و ضروری است. این نانوابزارها حاوی حامل‌های ویروسی، لیپوزم‌ها و سیستم‌های تحویل‌دهنده ژنی نظیر نانومواد پلیمری کاتیونی، دندریمرها و نانوذرات اصلاح‌شده غیرآلی هستند. سیستم‌های تحویل‌دهنده DNA غیرویروسی به دلیل سمیت کمتر و سازگاری بالاتر، بیشتر مورد توجه قرار گرفته‌اند. اولین نانوسیستم سنتزی تحویل‌دهنده از جنس DNA که دارای اکثر این ویژگی‌ها بود، توسط لو وسالتزمن (Luo and Saltzman) گزارش شده است. این نانوسیستم‌های سه‌جزئی از نانوذرات سیلیکا، دندریمرها و DNA به وسیله خودآرایی تشکیل می‌شد.

۲-۲-لیپوپلکس‌ها (Lipoplexes)

مخلوطی از نوکلئیک اسیدهای منفی و لیپیدهای مثبت، موجب خودآرایی تجمعی می‌شوند که لیپوپلکس نام دارند که لیپوپلکس‌ها حامل‌های DNA هستند. لیپیدهای کاتیونی از یک قسمت کاتیونی و بخش هیدروفوبیکی متصل به آن تشکیل می‌شوند. تنوع در ساختار لیپیدی نیز در خواص لیپوپلکس‌ها مؤثر است. اغلب لیپیدهای کاتیونی نیز جهت افزایش خصلت لیپوفیلی با لیپیدهای خنثی ترکیب می‌شوند. این عمل موجب افزایش پایداری لیپوپلکس‌هایی که دارای دو غشا هستند، می‌شود. اندازه ذرات لیپوپلکس بدون توجه به اجزای سازنده و شرایط متفاوت تهیه‌شان از ۱۰۰ نانومتر تا چندین میکرون است. محدوده تجمع لیپوپلکس‌ها با گذشت زمان افزایش می‌یابد. علاوه بر آن، دسته‌ای از پلی ساکاریدها هم می‌توانند حامل‌های DNA باشند. لیپیدهای مثبت را معمولاً نمی‌توان در طبیعت یافت، امّا دسته وسیعی از آن‌ها جهت ژن درمانی سنتز می‌شوند.

۳-نانومواد بر پایه پروتئین و پپتید

بیوپلیمرهایی نظیر پروتئین‌ها، لیپیدها و پلی ساکاریدها معمولاً جهت حفاظت از دارو در مقابل فشارهای محیطی به کار می‌روند. تهیه حامل‌های دارویی از ماکرومولکول‌های زیست سازگار، اهمیت بسیاری دارند. حامل‌های کلوئیدی به شکل نانوذرات که قطر ۵۰-۵۰۰ نانومتر دارند، توانایی رساندن دارو به مکان مورد نظر را دارند. نانوذرات را می‌توان از پلیمرهای سنتزی و بیوپلیمرهایی نظیر پروتئین، لیپید و کربوهیدرات تهیه کرد. در اینجا به نانومواد بر پایه گیاهی اشاره می‌کنیم و در بخش بعد به نحوه خودآرایی پپتیدها جهت تهیه نانولوله‌های پپتیدی می‌پردازیم.

۱-۳-نانومواد برپایه پروتئین‌های گیاهی

بسیاری از نانومواد را به روش‌های مختلف از پروتئین‌های گیاهی تهیه می‌کنند. پروتئین‌های گیاهی در فرایند زیستی نقش اساسی دارند و می‌توان آن‌ها را براساس خواص فیزیکی، شیمیایی و نحوه استخراج دسته‌بندی کرد.
به معرفی چهار دسته از پروتئین‌های گیاهی می‌پردازیم:

  1. آلبومین گیاهی -آرژنین، گلوتامیک اسید، لیزین، تریپتوفان و غیره- که محلول در آب است؛
  2. گلبولین‌ها مولکول‌های پیچیده‌‌ای هستند که ترکیب آمینواسیدهایی نظیر آلبومین دارند. حلالیت گلبولین‌ها نیاز به محیط الکترولیتی دارد؛
  3. پرولامین‌ها، به دلیل آن که دارای آمینواسیدهای حاوی بخش آب‌دوست هستند، در مخلوط هیدروالکلی حل می‌شوند؛ و
  4. گلوتلین‌ها که به دلیل جرم مولکولی بالا و پیوندهای دی سولفیدی موجود نمی‌توانند در هیچ‌کدام از حلال‌های ذکرشده حل شوند.

۲-۳-خودآرایی پپتیدها و نانولوله‌های پپتیدی

تعداد مساوی آمینواسیدها با خودآرایی L و D از طریق پیوندهای هیدروژنی، تشکیل نانولوله‌ها را می‌دهند. در این نانولوله‌ها، تمام زنجیره‌های جانبی بر روی سطح خارجی قرار دارند. خواص سطحی نانولوله و سوراخ داخلی با ترتیب آمینواسیدها تغییر می‌کند و طول آن بستگی به تعداد زیر واحدها دارد. شمایی از خودآرایی نانولوله‌های پپتیدی را در شکل (۵) ملاحظه می‌کنید.

شکل ۵٫ خودآرایی نانولوله‌های پپتیدی [۲۹]

برخی از کاربردهای نانولوله‌های پپتیدی در ادامه آورده شده است:

  1. با وجود توسعه آنتی‌بیوتیک‌ها، همچنان مقاومت بشر در برابر باکتری‌ها کم است، چون باکتری‌ها به راحتی می‌توانند نسبت به آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم شوند. نانولوله‌های پپتیدی می‌توانند یک نوع ضدباکتری باشند که این نانولوله‌ها به خاطر اندازه کوچک‌شان به راحتی وارد دیواره سلولی باکتری شده و در آنجا با تشکیل پیوند با دیواره سلولی، باز می‌شوند و این باعث ایجاد روزنه در دیواره سلولی باکتری و در نهایت مرگ آن می‌شود؛
  2. نانولوله‌های پپتیدی می‌توانند حامل‌های مناسبی برای انتقال دارو باشند؛
  3. از آن‌ها به عنوان پایه در ساخت بیوسرامیک‌ها می‌توان استفاده کرد. بیوسرامیک‌ها در ساخت استخوان یا دندان مصنوعی کاربرد بسیار دارند؛ و
  4. امروزه نانولوله‌های پپتیدی را به عنوان نانوکابل نیز به کار می‌برند. به این صورت که نانولوله‌های پپتیدی را با طلا روکش داده و هسته‌های آن‌ها را از فلز نقره پُر می‌کنند. نتیجه این روکش‌دهی افزایش خاصیت الکترومغناطیسی نانولوله‌ها در حضور میدان مغناطیسی است.

۴-نتیجه‌گیری

لذا با توجه به نیاز بشر به درمان بیماری‌های ژنی همانند سرطان و کاربردهای فراوان آن‌ها، گسترش تحقیقات در زمینه استفاده از نانومواد زیستی مورد توجه دانشمندان قرار گرفته‌ است و این روش همچنان در حال گسترش و توسعه است. امید است مقاله حاضر و اطلاعات جمع‌آوری شده موجب درک بهتر سیستم‌های نانو مشتق شده از مواد زیستی باشد که کاربردهای مؤثر و تازه‌ای را به دنبال داشته است.

منبع: http://edu.nano.ir